ANALGETIKA

Merupakan suatu obat yang dapat menghilangkan atau menghalau rasa nyeri tanpa menghilangkan kesadaran seseorang. Rasa nyeri dalam kebanyakan hal hanya merupakan suatu gejala yang berperan dalam melindungi tubuh. Nyeri bisa dianggap sebagai isyarat bahaya tentang adanya gangguan ditubuh seseoran seperti inflamasi, kejang otot, dan sebagainya (Tjay,2002).

Nyeri adalah perasaan sensoris dan emosional yang tidak nyaman,berkaitan dengan ancaman kerusakan jaringan. Rasa nyeri dalam kebanyakan halhanya merupakan suatu gejala yang berfungsi sebagai isyarat bahaya tentangadanya gangguan di jaringan seperti peradangan, rematik, encok atau kejang otot (Tjay, 2002).

Reseptor nyeri (nociceptor) merupakan ujung saraf bebas, yang tersebar di kulit, otot, tulang, dan sendi. Impuls nyeri disalurkan ke susunan saraf pusat melalui dua jaras, yaitu jaras nyeri cepat dengan neurotransmiternya glutamat dan jaras nyeri lambat dengan neurotransmiternya substansi P (Guyton & Hall, 1997;Ganong, 2003).

Semua senyawa nyeri (mediator nyeri) seperti histamine, bradikin, leukotriendan prostaglandin merangsang reseptor nyeri (nociceptor )di ujung-ujung saraf bebasdi kulit, mukosa serta jaringan lain dan demikian menimbulkan antara lain reaksiradang dan kejang-kejang. Nociceptor ini juga terdapat di seluruh jaringan dan organtubuh, terkecuali di SSP. Dari tempat ini rangsangan disalurkan ke otak melalui jaringan lebat dari tajuk-tajuk neuron dengan sangat banyak sinaps via sumsum- belakang, sumsum-lanjutan dan otak-tengah. Dari thalamus impuls kemudianditeruskan ke pusat nyeri di otak besar, dimana impuls dirasakan sebagai nyeri (Tjaydan Rahardja, 2002).

Rasa nyeri dalam kebanyakan hal hanya merupakan suatu gejala yang berfungsi melindungi tubuh. Nyeri harus dianggap sebagai isyarat bahaya tentang adanya ganguan di jaringan, seperti peradangan, infeksi jasad renik, atau kejang otot. Nyeri yang disebabkan oleh rangsangan mekanis, kimiawi atau fisis dapat menimbulkan kerusakan pada jaringan. Rangsangan tersebut memicu pelepasan zat-zat tertentu yang disebut mediator nyeri. Mediator nyeri antara lain dapat mengakibatkan reaksi radang dan kejang-kejang yang mengaktivasi reseptor nyeri di ujung saraf bebas di kulit, mukosa dan jaringan lain. Nocireseptor ini terdapat diseluruh jaringan dan organ tubuh, kecuali di SSP. Dari sini rangsangan di salurkan ke otak melalui jaringan lebat dari tajuk-tajuk neuron dengan amat benyak sinaps via sumsumtulang belakang, sumsum lanjutan, dan otak tengah. Dari thalamus impuls kemudian diteruskan ke pusat nyeri di otak besar, dimana impuls dirasakan sebagai nyeri (Tjay, 2002).

Pembagian Analgetika

1. Analgetik perifer (Non Narkotik) terdiri obat-obat yang tidak bersifat narkotik contoh :

• Ibuprofen :
  

• Ibuprofen menimbulkan efek analgesik dengan menghambat secara langsung dan selektif enzim-enzim pada system saraf pusat yang mengkatalis biosintesis prostaglandin seperti siklooksigenase sehingga mencegah sensitasi reseptor rasa sakit oleh mediator-mediator rasa sakit seperti bradikinin, histamin, serotonin, prostasiklin, prostaglandin, ion hidrogen dan kalium yang dapat merangsang rasa sakit secara mekanis atau kimiawi (Siswandono dan Soekardjo, B., 2000).

• Parasetamol :
  

• Parasetamol menghambat siklooksigenase sehingga konversi asam arakhidonat menjadi prostaglandin terganggu. Setiap obat menghambat siklooksigenase secara berbeda (Wilmana, 1995). Parasetamol menghambat siklooksigenase pusat lebih kuat dari pada aspirin, inilah yang menyebabkan parasetamol menjadi obat antipiretik yang kuat melalui efek pada pusat pengaturan panas. Parasetamol hanya mempunyai efek ringan pada siklooksigenase perifer (Dipalma, 1986). Inilah yang menyebabkan parasetamol hanya menghilangkan atau mengurangi rasa nyeri ringan sampai sedang. Parasetamol tidak mempengaruhi nyeri yang ditimbulkan efek langsung prostaglandin, ini menunjukkan bahwa parasetamol menghambat sintesa prostaglandin dan bukan blokade langsung prostaglandin. (Wilmana, 1995).

• Asam mefenamat :
  

• Asam mefenamat merupakan kelompok anti inflamasi non steroid, bekerja dengan menghambat sintesa prostaglandin dalam jaringan tubuh dengan menghambat enzim siklooksigenase, sehingga mempunyai efek analgesik, anti inflamasi dan antipiretik. Cara Kerja Asam mefenamat adalah seperti OAINS (Obat Anti-Inflamasi Non-Steroid atau NSAID) lain yaitu  menghambat sintesa prostaglandin dengan menghambat kerja enzim cyclooxygenase (COX-1 & COX-2). Asam mefenamat mempunyai efek antiinflamasi, analgetik (antinyeri) dan antipiretik. Asam mefenamat  mempunyai khasiat sebagai analgesik dan antiinflamasi. Asam mefenamat merupakan satu-satunya fenamat yang menunjukan kerja pusat dan juga kerja perifer. Dengan mekanisme menghambat kerja enzim sikloogsigenase ( Goodman, 2007 ).  

• Antalgin :    

• Antalgin termasuk derivat metasulfonat dari amidopiryn yang mudah larut dalam air dan cepat diserap ke dalam tubuh. Bekerja secara sentral pada otak untuk menghilangkan nyeri, menurunkan demam dan menyembuhkan rheumatik. Antalgin merupakan inhibitor selektif dari prostaglandin F2α yaitu: suatu mediator inflamasi yang menyebabkan reaksi radang seperti panas, merah, nyeri, bengkak, dan gangguan fungsi yang biasa terlihat pada penderita demam rheumatik dan rheumatik arthritis. Antalgin mempengaruhi hipotalamus dalam menurunkan sensifitas reseptor rasa sakit dan thermostat yang mengatur suhu tubuh (Lukmanto, 1986). 
• • Berdasarkan struktur kimia, analgetik non narkotik dibagi 7 kelompok antara lain :
  
  I. Turunan Asam Salisilat
  Asam salisilat mempunyai aktivitas analgesik antipiretik dan antirematik. Obat ini bisa digunakan untuk mengurangi rasa sakit pada nyeri kepala, nyeri otot dan nyeri yang berhubungan dengan rematik. Penggunaan asam salisilat tidak pernah dilakukan secara per oral karena terlalu toksik. Efek samping nya adalah iritasi lambung karena gugus karboksilat bersifat asam. Senyawa-senyawa turunan asam salisilat seperti aspirin, salisilamid, diflunisal lebih banyak digunakan.
  
  Untuk meningkatkan aktivitas analgesik antipiretik dan mengurangi efek sampingnya dapat dilakukan dengan 4 jalan yaitu :
  a. Mengubah gugus karboksil melalui pembentukan garam, ester maupun amida. Contoh : metil salisilat, asetaminosalol, natrium salisilat, kolin salisilat, magnesium salisilat & salisilamid
  b. Substitusi pada gugus hidroksil. Contoh : aspirin (asam aseti salisilat), salisil.
  c. Modifikasi pada gugus karboksil dan hidroksil. Berdasarkan pada prinsip salol, senyawa secara in vivo akan terhidrolisis menjadi aspirin. Contoh : aluminium aspirin dan karbetil salisilat.
  d. Memasukkan gugus OH pada cincin aromatik atau menambah gugus lain. Contoh : diflunisal, flufenisal, meseklazon.
  
  Hubungan struktur dan aktivitas pada turunan asam salisilat
  1. Senyawa yang aktif sebagai antiradang adalah anion salisilat. Gugus karboksilat penting untuk aktivitas dengan gugus hidroksil harus berdekatan.
  2. Turunan halogen seperti 5-klorsalisilat dapat menambah aktivitas namun memiliki toksisitas yang lebih besar.
  3. Pemasukan gugus amino pada posisi 4 akan menyebabkan hilangnya aktivitas.
  4. Pemasukan gugus metil pada posisi 3 akan menyebabkan metabolisme gugus asetil menjadi lebih lambat.
  5. Penambahan gugus aril pada posisi 5 akan meningkatkan aktivitas.
  6. Adanya gugus difluorofenil pada posisi para dengan karboksilat (misal diflunisal) akan menambah aktivitas analgesik, memperpanjang masa kerja obat dan menghilangkan efek samping (iritasi saluran cerna).
  7. Iritasi lambung pada aspirin ditujukan pada gugus karboksilat sehingga esterifikasi gugus akan mengurangi efek iritasi.
  
  II. Turunan Anilin & para Aminofenol
  Turunan anilin dan p-aminofenol memiliki aktivitas sebagai analgesik antipiretik namun tidak memiliki aktivitas sebagai antiradang dan antirematik. Efek samping yang sering terjadi adalah methaemoglobin dan hepatotoksik. Contoh : asetaminofen, asetanilid, dan fenasetin.
  Hubungan struktur aktivitas pada turunan anilin dan p-aminofenol
  1. Anilin memiliki aktivitas antipiretik yang tinggi namun efek sampingnya juga besar karena menyebabkan methaemoglobin (Hb dalam bentuk ferri, tidak dapat berfungsi membawa oksigen).
  2. Substitusi pada gugus amino mengurangi kebasaan sehingga mengurangi aktivitas dan efek sampingnya.
  3. Turunan aromatik pada asetanilid dan benzanilid sukar larut dalam air, tidak dapat membawa cairan tubuh ke reseptor sehingga mengurangi aktivitasnya. Salisilanilid meskipun tidak memiliki efek antipiretik namun dapat digunakan sebagai antijamur.
  4. Para-aminofenol merupakan produk metabolit dari anilin dan memiliki toksisitas lebih rendah namun masih terlalu toksik untuk digunakan sebagai obat sehingga perlu modifikasi strukturnya.
  5. Asetilasi pada gugus amino pada p-aminofenol dapat mengurangi efek samping.
  6. Esterifikasi pada gugus hidroksi dengan metil (anisidin), etil (fenetidin) meningkatkan efek analgesik namun karena masih mengandung amina bebas, dapat menyebakan methaemoglobin.
  7. Pemasukan gugus polar, gugus karboksilat ke dalam inti benzen, akan menghilangkan aktivitas.
  8. Etil eter dari asetominophen (fenasetin) mempunyai aktivitas analgesik cukup tinggi namun penggunaan jagka panjang dapat mengakibatkan methaemoglobin, kerusakan ginjal, dan karsinogenik.
  9. Ester salisilat pada asetaminofen (fenetsal) mengurangi efek toksis dan emnambah aktivitas analgesik.
  
  III. Turunan 5-Pirazolon & Pirazolidindion
  Mengurangi rasa skt nyeri kepala, nyeri spasma usus, ginjal, sal empedu&urin, neuralgia, migrain,dismenerhu, nyeri gigi, nyeri rematik. Efek samping : agranulositosis pada bbrp kasus dpt berakibat fatal. Contoh : antipirin, amidopirin, dan metampiron.
  a. Antipirin (fenazon)
  Mempunyai aktivitas analegsik antipiretik setara dengan asetanilid. Efek samping agranulositosis lebih besar dan memiliki efek paralisis pada saraf sensorik dan motorik sehingga digunakan untuk anestesi lokal dan vasokontriksi pada pengobatan laringitis dan rinitis. Dosis larutan 5-15 %
  b. Amidopirin
  Memiliki aktivitas analgesik setara antipirin. Absorbsi obat dalam saluran cerna lebih cepat dengan waktu paro 2-3 jam dan 25-30% terikat dengan protein plasma.
  c. Metampiron
  Metampiron merupakan analgesik yang cukup populer di Indonesia. Metapiron terabsorbsi cepat dalam saluran cerna dan cepat termetabolisme di hati. Dosis yang digunakan adalah 50mg 4 kali sehari.
  Pada turunan pirazolidindion memiliki gugus keto pada C3 sehingga dapat membentuk enol aktif yang mudah terionisasi.
  Hubungan struktur aktivitas turunan pirazolidindion
  1. Substitusi atom H pada C4 dengan gugus metil menghilangkan aktivitas antiradang karena senyawa tidak dapat membentuk gugus enol.
  2. Penggantian 1 atom N pada inti pirazolidindion dengan atom O, pemasukan gugus metil dan halogen pada cincin benzen dan penggantian gugus n-butil dengan gugus alil atau propol tidak memengaruhi aktivitas antiradang.
  3. Penggantian inti benzen dengan siklopentan atau sikloheksan akan menghilangkan aktivitas.
  4. Penigkatan keasaman akan mengurangi efek antiradang dan meningkatkan efek urikosurik.
  
  IV. Turunan Asam N-Arilantranilat
  Turunan asam N-antranilat merupakan analog nitrogen dari asam salisilat. Turunan ini memiliki antiradang pada pengobatan rematik, mengurangi rasa nyeri pada nyeri ringan dan moderat. Efek samping iritasi saluran cerna, diare, mual, nyeri abdominal, anemia, agranulositosis, dan trombositopenia. Contoh : Asam mefenamat, asam flufenamat, asam meklofenamat
  Hubungan struktur aktivitas turunan asam antranilat
  1. Aktivitas lebih tinggi jika pada inti benzen yang memunyai atom N dengan posisi 2,3, dan 6.
  2. Senyawa yang aktif adalah turunan senyawa 2,3 disubstitusi.
  3. Memilikiaktivitas lebih tinggi jika gugus pada N-aril di luar koplanaritas asam antranilat.
  4. Struktur tidak planar tersebut sesuai dengan reseptor hipotetik antiradang.
  5. Adanya substitusi pada o-metil pada asam mefenamat dan o-klor pada asam meklofenamat meningkatkan aktivitas analgesik.
  6. Penggantian atom N pada asam mefenamat dengan senyawa isosterik seperti O,S, CH2 menrurunkan aktivitas.
  
  V. Turunan Asam Arilasetat & Heteroarilasetat
  Turunan asam arilasetat dan heteroarilasetat memiliki aktivitas cukup tinggi namun efek samping pada saluran cerna cukup besar. Contoh : diklofenak, ibuprofen, ketoprofen, fenoprofen, namoksirat, dan fenbufen
  Hubungan struktur aktivitas turunan asam arilasetat dan heteroarilasetat
  1. Mempunyai gugus karboksil atau ekivalennya seperti asam enolat, asma hidroksamat, sulfonamida, tetrasol yang terpisah oleh 1 atom C dari inti aromatik datar.
  2. Adanya gugus α-metil pada rantai samping asetat dapat meningkatkan aktivitas antiradang. Contoh : ibufenak tidak mempunyai gugus α-metil dan bersifat hepatotoksik. Makin panjang rantai C, aktivitas semakin rendah.
  3. Adanya α-substitusi senyawa bersifat optis aktif dan kadang-kadang isomer 1 lebih aktif dibanding yanglain. Konfigurasi yang aktif adalah bentuk isomer S. Contoh : S(+) ibuprofen lebih aktif dibanding isomer (-). Sedangkan isomer (+) dan (-) fenoprofen mempunyai aktivitas yang sama.
  4. Mempunyai gugus hidrofob yang terikat pada C inti aromatik pada posisi meta atau para dari gugus asetat.
  5. Turunan ester dan amida juga memunyai aktivitas antiradang karena secara in vivo dihidrolisis menjadi bentuk asamnya.
  
  VI. Turunan Oksikam
  Turunan ini umumnya bersifat asam, mempunyai efek antiradang, analgesik, antipiretik, efektif untuk pengobatan simtomatik rematik atritis, osteoartritis, dan antipirai.
  Contoh : piroksisam, tenoksisam, isoksisam.
  a. Piroksisam
  Piroksisam memilikiefek analgesik, antirematik, antiradang setara dengan indometasin dengan masa kerja yang cukup panjang. Piroksisam memiliki efek samping iritasi saluran cerna yang cukup besar. Piroksisam terserap dengan baik pada saluran cerna, 99% obat terikat pada protein plasma. Kadar tertinggi plasma pada 3-5 jam setelah pemberian oral dengan waktu paro plasma 30-60 jam.
  b. Tenoksisam
  Tenoksisam mempunyai aktivitas antiradang , analgesik-antipiretik dan juga menghambat agregasi platelet. Tenoksisam terutama digunakan untuk mengurangi rasa nyeri akibat keradangan dan kelainan degeneratif pada sistem otot rangka. Efek iritasi saluran cerna cukup besar dengan waktu paro 72 jam.

2. Analgetik yang bekerja sentral (Narkotik atau yang dikenl sekarang sebagai opiod)  khusus digunakan untuk menghilankan nyeri hebat seperti pasien yang sudah melakukan kemoterapi. Efek utama dari anlgetika ini yaitu analgesia, euforia, sedasi dan depresi pernapasan analgetik ini bekerja pada Sistem Saraf Pusat, contoh :

• Metadon : Mempunyai durasi kerja panjang dan kurang sedatif dibandingkan morfin, metadon digunakan secara oral untuk terapi pecandu heroin atau morfin, dan penggunaan obat nya secara intravena untuk pecandu morfin. Methadone adalah agonis penuh tedahadp reseptor Mu Opioid. Methadone juga berikatan terhadap reseptor Glutamatergic NMDA (N-Methyl-D-Aspartate), yang mana akan bertindak sebagai reseptor antagonis terhadap glutamate.Glutamat adalah neurotransmitor pembangkit utama pada system saraf pusat. Reseptor NMDA ini empunyai peran yang sangat penting dalam menyampaikan pembangkitan jangka panjang dan pembentukan memori. Antagonis NMDA seperti dekstromethorpan, ketamin dan ibogaine saat ini sedang diteliti perannya dalam penurunan toleransi terhadap opoid dan kemungkinan untuk pengurangan toleransi stau withdrawal (sakau). Pola kerjanya adalah dengan merusak sirkuit memori. Peran methadone sebagai antagonis terhadap NMDA ini lah yang memungkinkan metadhone berkerja dalam menurunkan kemungkinan sakau dan toleransi obat. Peran ini juga penting dalam manajemen nyeri neuropathy

• Fentanil : Diberikan secara transdermal pada pasien dengn nyeri kronis yang stabil dan efek sampingnya yaitu mual dan muntah yang hebat.

• Peptidin : Aktivitas kerja yang sangat cepat tetapi durasinya cepat (3 jam), sehingga tidak cocok untuk pengendalian nyeri jangka panjang. Metabolisme peptidin terjadi di hati dan pada dosis tinggi dapat menimbulkan toksisitas yang tinggi dan menyebabkan kovulasi. Peptidin berinteraksi dengan MAOI sehingga menyebabkan delirium, hiperpireksia, kovulasi dan sesak napas. Petidin merupakan narkotika sintetik derivat fenilpiperidinan dan terutama berefek terhadap susunan saraf pusat. Mekanisme kerja petidin menghambat kerja asetilkolin (senyawa yang berperan dalam munculnya rasa nyeri) yaitu pada sistem saraf serta dapat mengaktifkan reseptor, terutama pada reseptor µ, dan sebagian kecil pada reseptor kappa. Penghambatan asetilkolin dilakukan pada saraf pusat dan saraf tepi sehingga rasa nyeri yang terjadi tidak dirasakan oleh pasien

• Morfin : Morfin diperoleh dari dari buh Opium ( Papaver Somniferum ). Morfin berikatan dengan reseptor Mu opioid lalu dihubungkan dengan protein G yang secara langsung mempengaruhi saluran K⁺ dan Ca²⁺. Pada keadaan normal protein G yang memiliki GDP yang mengikat sub unit α, β, γ dalam kondisi istirahat atau tidak aktif. Namun saat opioid berinteraksi dengan reseptornya, sub unit GDP terdisosiasi dan berubah menjadi GTP dengan mekanisme perubahan konformasi. GTP ini aka mendisosiasi subunit α sehingga terikat padanya. GTP yang terikat pada subunit α ini memerintahkan sel saraf untuk menurunkan aktifitas listriknya dengan meningkatkan pemasukan K⁺ dan menghambat pemasukan Ca²⁺. Dengan terikatnya GTP pada sub unit α juga dapat menghambat terbentuknya enzim adenilat siklase. Enzim ini merupakan enzim yang berperan sebagai messenger pada penyampaian pesan untuk sel saraf. Jika pembentukan enzim adenilat siklase dihambat maka pembentukan substansi P yang merupakan neurotransmiter nyeri juga dihambat, sehingga rasa sakitnya berkurang.

• Fenazosin : Merupakan obat yang digunakan untuk mengatasi nyeri yang sangat hebat.

• Heroin : Diperoleh dengn cara asetilasi gugus hidroksi dari morfin.

 Karakteristik dari analgetik :

1. Mempunyai suatu atom pusat (C/N) yang tidak mengikat atom H.

1. Pada atom pusat ini langsung mengikat cincin aromatik.

1. Suatu basa yang terikat pada atom pusat dengan perantaraan atom C.

 Turunan Meperidin :

1. Meperidin Hcl/Peptidine Hcl : Aktivitas analgetik nya antara morfin dan kodein, Meperidin digunakan untuk menghilangkan rasa sakit pada obsetri. Mempunyai efek spasmolitik, karena terjadi penekanan langsung pada otot polos.

1. Difenoksilat : Terapi analgetiknya lemah karena adanya gugus yang besar pada atom nitrogen. Mempunyai efek penghambatan pergerakan saluran cerna sehingga digunakan pada konstipasi diare. 

1. Loperamide Hcl : Mempunyai efek langsung pada otot longitudinal dan sirkular usus sehingga menyebabkan konstipasi.

Turunan Metadon : 

1. Propoksifen : Tidak menunjukkan adanya bahaya adiksi dan dinegara lain merupakan analgetika yang banyak digunakan.

1. Butorfanol Tartrat : Digunakan dalam bentuk semprot untuk mengatasi nyeri yang sedang dan kuat. 

Pertanyaan :

1. Apakah ada alternatif lain untuk meredakan nyari tanpa harus menggunakan obat-obatan ? 
2. kenapa Analgetik selalu di kombinasikan dengan Antipiretik ?
3. kenapa pada pasien yang menderita sakit maag hanya di berikan PCT saja tidak analgetik yang lain ?
4. Bagaimana mekanisme asam mefenamat dalam mengobati haid ? 

Referensi 

Goodman and Gilman, 2007, Dasar Farmakologi Terapi, Edisi 10, diterjemahkan

                   oleh Amalia, Penerbit Buku Kedokteran EGC, Jakarta.

Michael, J. N . 2006. Farmakologi Medis Edisi Kelima. Jakarta : Erlangga.
Tjay., dan Rahardja. 2002. Obat-Obat Penting Edisi V. Jakarta : PT. Alex Media.