ANTIHISTAMIN

Antihistamin (antagonis histamin) adalah zat yang mampu mencegah penglepasan atau kerja histamin. Istilah antihistamin dapat digunakan untuk menjelaskan antagonis histamin yang mana pun, namun seringkali istilah ini digunakan untuk merujuk kepada antihistamin klasik yang bekerja pada reseptor histamin H1. 

Antihistamin ini biasanya digunakan untuk mengobati reaksi alergi, yang disebabkan oleh tanggapan berlebihan tubuh terhadap alergen (penyebab alergi), seperti serbuk sari tanaman. Reaksi alergi ini menunjukkan penglepasan histamin dalam jumlah signifikan di tubuh.

MACAM-MACAM ANTIHISTAMIN

1.  Antihistamin (AH1) non sedatif.

a.    Terfenidin
           Merupakan suatu derivat piperidin, struktur kimia. Terfenidin diabsorbsi sangat cepat dan mencapai kadar puncak setelah 1-2 jam pemberian. Mempunyai mula kerja yang cepat dan lama kerja panjang. Obat ini cepat dimetabolisme dan didistribusi luas ke berbagai jaringan tubuh. Terfenidin diekskresi melalui faeces (60%) dan urine (40%). Waktu paruh 16-23 jam. Efek maksimum telah terlihat sekitar 3-4 jam dan bertahan selama 8 jam setelah pemberian. Dosis 60 mg diberikan 2 X sehari.

b.     Astemizol 
            Merupakan derivat piperidin yang dihubungkan dengan cincin benzimidazol, struktur kimia. Astemizol pada pemberian oral kadar puncak dalam darah akandicapai setelah 1 jam pemberian. Mula kerja lambat, lama kerja panjang. Waktu paruh 18-20 hari. Di metabolisme di dalam hati menjadi metabolit aktif dan tidak aktif dan di distriibusi luas keberbagai jaringan tubuh. Metabolitnya diekskresi sangat lambat, terdapat dalam faeses 54% sampai 73% dalam waktu 14 hari. Ginjal bukan alat ekskresi utama dalam 14 hari hanya ditemukan sekitar 6% obat ini dalam urine. Terikat dengan protein plasma sekitar 96%.

c.    Mequitazin
            Merupakan suatu derivat fenotiazin, struktur kimia lihat Gbr.1. Absorbsinya cepat pada pemberian oral, kadar puncak dalam plasma dicapai setelah 6 jam pemberian. Waktu paruh 18 jam, Onset of action cepat, duration of action lama. Dosis 5 mg 2 X sehari atau 10 mg 1 X sehari (malam hari).

d.    Loratadin 
            Adalah suatu derivat azatadin, Penambahan atom C1 meninggikan potensi dan lama kerja obat loratadin. Absorbsinya cepat. Kadar puncak dicapai setelah 1 jam pemberian. Waktu paruh 8-11 jam, mula kerja sangat cepat dan lama kerja adalah panjang. Waktu paruh descarboethoxy-loratadin 18-24 jam. Pada pemberian 40 mg satu kali sehari selama 10 hari ternyata mendapatkan kadar puncak dan waktu yang diperlukan tidak banyak berbeda setiap harinya hal ini menunjukkan bahwa tidak ada kumulasi, obat ini di distribusi luas ke berbagai jaringan tubuh. Matabolitnya yaitu descarboetboxy-loratadin (DCL) bersifat aktif
secara farmakologi clan juga tidak ada kumulasi. Loratadin dibiotransformasi dengan cepat di dalam hati dan di ekskresi 40% di dalam urine dan 40% melalui empedu. Pada waktu ada gangguan fiungsi hati waktu paruh memanjang. Dosis yang dianjurkan adalah 10 mg 1 X sehari.

2.    Terdapat beberapa jenis antihistamin, yang dikelompokkan berdasarkan sasaran kerjanya terhadap reseptor histamin.

a.  Antagonis Reseptor Histamin H1

Secara klinis digunakan untuk mengobati alergi. Contoh obatnya adalah: difenhidramina, loratadina, desloratadina, meclizine, quetiapine (khasiat antihistamin merupakan efek samping dari obat antipsikotik ini), dan prometazina.

b.  Antagonis Reseptor Histamin H2

Reseptor histamin H2 ditemukan di sel-sel parietal. Kinerjanya adalah meningkatkan sekresi asam lambung. Dengan demikian antagonis reseptor H2 (antihistamin H2) dapat digunakan untuk mengurangi sekresi asam lambung, serta dapat pula dimanfaatkan untuk menangani peptic ulcer dan penyakit refluks gastroesofagus. Contoh obatnya adalah simetidina, famotidina, ranitidina, nizatidina, roxatidina, dan lafutidina.

c.  Antagonis Reseptor Histamin H3

Antagonis H3 memiliki khasiat sebagai stimulan dan memperkuat kemampuan kognitif. Penggunaannya sedang diteliti untuk mengobati penyakit Alzheimer's, dan schizophrenia. Contoh obatnya adalah ciproxifan, dan clobenpropit.

d.  Antagonis Reseptor Histamin H4

Memiliki khasiat imunomodulator, sedang diteliti khasiatnya sebagai antiinflamasi dan analgesik. Contohnya adalah tioperamida.Beberapa obat lainnya juga memiliki khasiat antihistamin. Contohnya adalah obat antidepresan trisiklik dan antipsikotik. Prometazina adalah obat yang awalnya ditujukan sebagai antipsikotik, namun kini digunakan sebagai antihistamin.
Senyawa-senyawa lain seperti cromoglicate dan nedocromil, mampu mencegah penglepasan histamin dengan cara menstabilkan sel mast, sehingga mencegah degranulasinya.

Derivat Fenotiazin

Farmakodinamik : Salah satu derivat dari fenotiazin adalah Klorpromazin (CPZ) adalah 2-klor-N-(dimetil-aminopropil)-fenotiazin. Derivat fenotiazin lain dapat dengan cara substitusi pada tempat 2 dan 10 inti fenotiazin. CPZ (largactill) berefek farmakodinamik sangat luas. Largactill diambil dari kata large action. Sususan Saraf  Pusat : CPZ  menimbulkan efek sedasi disertai sikap acuh tak acuh terhadap rangasangan lingkungan. Pada pemakaina lama dapat timbul toleransi terhadap efek sedasi. Timbulnya sedasi amat tergantung dari status emisinal penderita sebelum minum obat.  Klorpromazin berefek antispikosis terlepas dari efek sedasinya. CPZ menimbulkan efek menenangkan pada hewan buas. Efek ini juga dimiliki oleh obat obat lain, misalnya barbiturat, narkotij, memprobamat, atau klordiazepoksid. Bebeda dengan barbiturat, CPZ tidak dapat mencengah timbulnya konvulsi akibat rangsang listrik maupun rangsang obat. Semua derivat fenotiazin mempengaruhi gangglia basal, sehimgga menimbulkan gejala parkinsonisme (efek ekstrapiramidal ).CPZ dapat mempengaruhi atau mencengah muntah yang disebabkan oleh rangsangan pada chemo reseptor trigger zone. Muntah disebabkan oleh kelainan saluran cerna atau vestibuler.fenotiazin terutama yang potensinya rendah menurunkan ambang bangkitan sehingga penggunanya pada pasien epilepsi harus berhati-hati. Otot Rangka: CPZ dapat menimbulkan relaksasi otot skelet yang berada daam keadaan spastik. Cara kerjanya relaksasi ini diduga bersifat sentral, sebab sambungan saraf otot dan medula spinalis tidak dipengaruhi CPZ.

Farmakokinetik:

Kebanyakan antipsikosis absorbsi sempurna, sebagian diantaranya mengalami metabolisme lintas pertama. Biovailabilitas klorpromazin dan tioridazin berkisar antara 25-35%  sedangkan haloperidol mencapai 65%. Kebanyakan antipsikosis bersifat larut dalam lemak danterikat kuat dengan protein plasma(92-99%) serta mamiliki volume distribusi besar ( >7 L/kg). Metabolit klorpromazin ditemukan di urin sampai beberapa minggu setelah pemberian obat terakhir.

Mekanisme kerja:

Obat anti psikosis memblokade dopamine pada reseptor pasca sinaptik neurondi otak, prosesnya di sistem limbik dan sistem ekstrapiramidal (dopamine D2 reseptor antagonis). Obat anti psikosis yang baru (misalnya risperidone) di samping berafinitas terhadap dopamine D2 reseptor juga terhadap serotonin.

Efek samping:

CPZ menghambat ovulasi dan menstruasi. CPZ juga menghambat sekresi ACTH. Efek terhadap sistem endrokin ini terjadi berdasarkan efeknya terhadap hipotalamus. Semua fenotiazin, kecual klozapin enimbulkan hiperprolaktinea lewat penghambatan efek sentral dopamin.batas keamanan CPZ cukup lebar, sehingga obat ini cukup aman. Efek samping umumnyamerupaan perluasan efek farmakodinamiknya. Gejala idiosinkrasi mungkin timbul,berupa ikterus, dermatitis dan leukopenia. Reaksi ini disertai eosinofilia dalam darah perifer.

Kardiovaskular: CPZ dapat menimbulkan hipotensi berdasarkan beberapa hal, yaitu:

·        Refleks presor yang penting untuk mempertahankan tekanan darah yang dihambat oleh CPZ.

• CPZ berefek a-bloker.
• CPZ menimbulkan efek intropotik negatif pada jantung.

Derivat etilendiamin

1.     Antazolin efek antihistaminnya tidak terlalu kuat tetapi tidak merangsang selaput lendir sehingga cocok digunakan pada pengobatan gejala-gejala alergis pada mata dan hidung.

a)     Ripelenamin

digunakan sebagai krem pada gatal-gatal pada alergi terhadap sinar matahari, sengatan serangga dan lain-lain.

b)     Mepirin

derivat metoksi dari tripilennamin yang digunakan dalam kombinasi dengan feneramin dan fenilpropanolamin terhadap hypiper.

c)     Klemizol

adalah derivat –klor yang hanya digunakan pada salep atau suppositoria antiwasir.

Derivat provilamin

1)     Feniramin : Memiliki daya kerja antihistamin dan meredakan efek batuk yang cukup baik.

2)     Klorfeneramin  : adalah derivat klor dengan daya kerja 10x lebih kuat dan dengan derajat toksisitas yang sama.

3)      Deksklorfeneramin : Adalah bentuk dekltronya 2x lebih kuat dari pada bentuk trasemisnya.

4)     Tripolidin : Adalah derivat dengan rantai sisi pirolidin yang daya kerjanya agak kuat. Mulai kerjanya pesat dan bertahan lama sampai 24jam (tablet retard).

Sifat-sifat dan mekanisme kerja antihistaminika

Antihistaminika adalah zat-zat yang dapat mengurangi atau menghindarkan efek atas tubuh dari histamin yang berlebihan, sebagaimana terdapat pada gangguan-gangguan alergi. Bila dilihat dari rumus molekulnya, bahwa inti molekulnya adalah etilamin, yang juga terdapat dalam molekul histamin. Gugusan etilamin ini seringkali berbentuk suatu rangkaian lurus, tetapi dapat pula merupakan bagian dari suatu struktur siklik,misalnya antazolin.

Antihistaminika tidak mempunyai kegiatan-kegiatan yang tepat berlawanan dengan histamin seperti halnya dengan adrenalin dan turunan-turunannya, tetapi melakukan kegiatannya melalui persaingan substrat atau ”competitive inhibition”. Obat-obat inipun tidak menghalang-halangi pembentukan histamin pada reaksi antigen-antibody, melainkan masuknya histamin kedalam unsur-unsur penerima didalam sel (reseptor-reseptor) dirintangi dengan menduduki sendiri tempatnya itu. Dengan kata lain karena antihistaminik mengikat diri dengan reseptor-reseptor yang sebelumnya harus menerima histamin, maka zat ini dicegah untuk melaksanakan kegiatannya yang spesifik terhadap jaringan-jaringan. Dapat dianggap etilamin lah dari antihistaminika yang bersaing dengan histamin untuk sel-sel reseptor tersebut.

Efek samping

Karena antihistaminika juga memiliki khasiat menekan pada susunan saraf pusat, maka efek sampingannya yang terpenting adalah sifat menenangkan dan menidurkannya. Sifat sedatif ini adalah paling kuat pada difenhidramin dan promethazin, dan sangat ringan pada pirilamin dan klorfeniramin. Kadang-kadang terdapat stimulasi dari pusat, misalnya pada fenindamin. Guna melawan sifat-sifat ini yang seringkali tidak diinginkan pemberian antihistaminika dapat disertai suatu obat perangsang pusat, sebagai amfetamin. Kombinasi dengan obat-obat pereda dan narkotika sebaiknya dihindarkan. Efek sampingan lainnya adalah agak ringan dan merupakan efek daripada khasiat parasimpatolitiknya yang lemah, yaitu perasaan kering di mulut dan tengg orokan, gangguan-gangguan pada saluran lambung usus, misalnya mual, sembelit dan diarrea. Pemberian antihistaminika pada waktu makan dapat mengurangi efek sampingan ini.

PERTANYAAN 

1. Apakah anak usia dibawah 3 tahun dapat menggunakan obat fenotiazin ?
2. Apakah ada obat dari bahan alam untuk mengatasi alergi ?
3. Bagaimana mekanisme antihistamin dalam mengatasi alergi ?
4. CTM termasuk obat antihistamin turunan apa ?

OXAMNIQUINE

            Oxamniquine merupakan obat untuk penderita schistosomiasis. Kata “Schistosoma” (sistosoma) berasal dari kata “schist” yang berarti suatu alur atau kanal yang panjang. Sistosoma satu-satunya trematoda yang mempunyai dua jenis kelamin, sedangkan trematoda yang lain bersifat hermaprodisme (dalam satu individu sudah bersifat jantan dan betina sekaligus). Sistosomiasis atau “demam sungai” disebut juga bilharziasis dari nama Theodor Bilharz, seorang ahli patologi berkebangsaan Jerman yang mengidentifikasi cacing ini pada tahun 1851. Ada lima spesies sistosoma yang distribusi dan prevelensinya berada menurut lokasinya di dunia serta mengakibatkan gejala yang berbeda pula yaitu:

1.     S. mansoni yang tersebar lebih luas di Afrika, semenajung Arabia dan Laut Tengah bagian Timur, Amerika Selatan (Brazilia, Venezuela dan Suriname), dan kepulauan Caribia (Puetro Rico, tanpa Cuba). S. mansoni paling luas penyebarannya di duna. Sistoma ini hanya dapat menginfeksi manusia dan rodensia.

2.     S. hematobium yang dominan di Afrika dan Laut Tengah bagian Timur.

3.     S. japanicum yang distribusinya terbesar di Cina, Filipina, dan Asia Tenggara (Kamboja, Laos,Thailand, dan Indonesia) yang dapat menginfeksi selain manusia juga menginfeksi babi, anjing, dan kerbau air.

4.     S. mekongki  yang hanya prevalen di delta sungai Mekong di Thailand, Kamboja, dan Laos.

5.     S. intercalatum yang ditemukan di Afrika Tengah.

KOMPLIKASI :

Hanya sebagian kecil penduduk di daerah endemis sebagai pengidap berat sistosoma yang kemudian hari dapat member komplikasi seperti:

·       Hipertensi porta

·        Splenomegali

·       Varises esofagii

·       Gangguan fungsi hati: ikterus, asites, koma hepatikum

·       Hipertensi pulmonal dengan korpulmonale, gagal jantung kanan

·       Gangguan usus besar berupa striktur, granuloma besar, infeksi salmonella yang menetap, poliposis kolon yang mengakibatkan berak darah, anemia, hipoalbuminemia dan clubbing fingers (jari tabuh)

·       Kontraktur leher buli-buli sering di sertai kerusakan M. Detrusor

·       Batu buli-buli

·       Obstruksi ren dan buli-buli

·       Gagal ginjal kronik

PENGOBATAN :

1)     Praziquantel. Daya sembuh obat ini untuk S. hemotobium, S. mansoni dan S. japonicum, 63-85% dan dapat menurunkan telur-telur lebih 90% setelah 6 bulan terapi. Obat ini tidak sensitive terhadap sistosoma muda (2-5 minggu). Dosis 2 x 20 mg/kg berat badan/hari untuk S. hematobium dan S. mansoni, dan 3x perhari untuk S. japonicum.

Efek samping berupa malese, sakit kepala, pusing, anoreksia, mual, muntah, nyeri perut, diare, pruritus, urtikaria, artalgia, dan mialgia. Gejala ini mulai dari ringan sampai sedang, berlangsung beberapa jam sampai satu hari. Menurut WHO obat ini bisa diberikan pada ibu hamil.

2)     Oxamniquine. Obat ini sangat efektif hanya untuk S. mansoni. Dosis sekali 12-15 mg/kg/hari. Ada juga yang memberikan 40-60 mg/kg/hari dosis terbagi 2 atau 3 selama 2-3 hari, diberikan bersama makanan. Angka kesembuhan 70-95%.

 Efek samping terjadi dalam beberapa jam berupa pusing, vertigo, mual-muntah, diare, sakit perut dan sakit kepala. Walaupun jarang terjadi dapat terjadi perubahan tingkah laku, halusinasi, kejang-kejang setelah 2 jam obat di telan. Obat ini mempunyai efek mutagenic dan teratogenik, sehingga tidak boleh diberikan pada ibu hamil.

Mekanisme kerja Oxamniquine sama dengan praziquantel yaitu dengan cara menyebabkan kerusakan pada tegumental cacing dan menyebabkan kontraksi serta paralisis otot cerstode yang diakhiri dengan kematian pada cacing. Oxamniquine diduga melibatkan enzim sulphotransferase yang ada pada sel parasit. Setelah oxamniquine terikat pada reseptor maka gugus hidroksil dirubah menjadi ester sulfat. Struktur akhir yang terbentuk adalah zat alkilasi yang dapat mencegah replikasi DNA parasit.


Pertanyaan :
1. Selain oxamniquine obat apa yang sering digunakan dalam mengobati cacingan ? 
2. Apakah ada obat dari bahan alam yang bisa mengobati cacingan ?

Struktur Oxamniquine :